Centralna Baza Orzeczeń Sądów Administracyjnych

Wojewódzki Sąd Administracyjny w Warszawie w składzie następującym: Przewodniczący Sędzia WSA Zbigniew Rudnicki (spr.) Sędziowie Sędzia WSA Andrzej Czarnecki Sędzia WSA Magdalena Maliszewska Protokolant st. sekr. sąd. Jan Czarnacki po rozpoznaniu na rozprawie w dniu 2 grudnia 2013 r. sprawy ze skargi T. Sp. z o.o. z siedzibą w W. na decyzję Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z dnia [...] marca 2013 r. nr [...] w przedmiocie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego oddala skargę

Decyzją z dnia [...] marca 2013 r. Prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (dalej Prezes Urzędu), na podstawie art. 138 § 1 pkt 1 ustawy z dnia 14 czerwca 1960 r. - Kodeks postępowania administracyjnego (Dz. U. z 2000 r. Nr 98, poz. 1071 ze zm., dalej K.p.a.) art. 30 ust. 1 pkt 1 w zw. z art. 35 ustawy z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2008 r. Nr 45, poz. 271 ze zm., dalej p.f.) utrzymał w mocy decyzję własną z dnia [...] lipca 2011 r. o odmowie wydania skarżącej T. Sp. z o.o. z siedzibą w [...] pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego [...]), tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg.

Do wydania powyższych decyzji doszło w następującym stanie faktycznym i prawnym.

Skarżąca w dniu [...] grudnia 2008 r. złożyła wniosek o wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego [...]), tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg. W czerwcu oraz sierpniu 2009 r. przedłożyła dokumenty uzupełniające, w listopadzie 2009 r. przekazała wyjaśnienia wytwórcy dotyczące oznakowania złożonej dokumentacji rejestracyjnej, polegające na użyciu innej nazwy handlowej niż wnioskowana w Polsce. W marcu 2010 r. skarżąca przekazała uzupełnienia i odpowiedzi dotyczące wyników badań biorównoważności, w kwietniu 2010 r. zaś dodatkowe wyjaśnienia.

Pismem z dnia [...] czerwca 2010 r. skarżąca została pouczona o treści art. 10 K.p.a., jak również poinformowano ją o braku podstaw do pozytywnego zaopiniowania przedmiotowego wniosku. Organ zakwestionował dokumentację dotyczącą biorównoważności.

W odpowiedzi na powyższe skarżąca w listopadzie 2010 r. przedłożyła wyniki badań uwalniania in vitro dla przedmiotowego produktu w stosunku do produktu referencyjnego [...] o mocy 300 mg.

Dnia [...] czerwca 2011 r. został sporządzony raport oceniający ww. produkt leczniczy, zgodnie z którym dokumentacja dotycząca biorównoważności nie spełnia wymagania prawa farmaceutycznego.

W dniu [...] lipca 2011 r. Prezes Urzędu działając na podstawie art. 7 ust. 2 w zw. z art. 30 ust. 1 pkt 1 p.f. oraz art. 104 K.p.a. w zw. z art. 35 p.f. wydał decyzję o odmowie wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu przedmiotowego produktu leczniczego. W uzasadnieniu decyzji stwierdził, że wniosek oraz dołączona do niego dokumentacja nie spełnia wymagań określonych w ustawie p.f. Powyższa decyzja została doręczona skarżącej [...] lipca 2011 r.

W odpowiedzi na powyższe skarżąca pismem z dnia [...] sierpnia 2011 r. (data wpływu do organu [...] sierpnia 2011 r.) wniosła o przedłużenie terminu na wypowiedź o 180 dni. Wskazała, iż złożenie odwołania w terminie 14 dniowym nie jest możliwe wobec trwających dyskusji ekspertów na temat zgodności przedstawionych wyników z wytycznymi oraz konieczności wykonania następnych badań.

Organ pismem z dnia [...] sierpnia 2011 r. poinformował skarżącą, iż nie jest możliwe przedłużenie terminu na złożenie wniosku o ponowne rozpoznanie sprawy, jednakże jej pismo z dnia [...] sierpnia 2011 r., wniesione w ustawowym terminie, potraktował jako wniosek o ponowne rozpatrzenie sprawy.

We wrześniu 2011 r. skarżąca wniosła o zawieszenie postępowania w trybie art. 98 K.p.a. Organ uwzględniając niniejszy wniosek postanowieniem z dnia [...] września 2011 r. zawiesił postępowanie, które to podjął postanowieniem z dnia [...] listopada 2012 r. na wniosek skarżącej. W grudniu 2012 r. skarżąca złożyła opinię eksperta prof. dr hab. n. farm. E. S. dotyczącą przedmiotowego produktu leczniczego oraz kopie danych literaturowych.

W styczniu 2013 r. została dokonana ocena dokumentacji rejestracyjnej preparatu odtwórczego, ekspert nie zaakceptował dokumentacji dotyczącej biorównoważności wnioskowanego leku z lekiem referencyjnym.

W lutym 2013 r. organ pouczył skarżącą o treści art. 9 oraz 10 K.p.a. oraz poinformował, że dokumentacja dotycząca biorównoważności leku wnioskowanego z lekiem referencyjnym nie została zaakceptowana.

W uzasadnieniu wspomnianej na wstępie decyzji organ podał, iż wniosek skarżącej oceniany był na podstawie art. 15 ust. 1 pkt 2 p.f., zgodnie z którym podmiot odpowiedzialny nie jest obowiązany do przedstawienia wyników badań nieklinicznych lub klinicznych, jeżeli wykaże, że produkt leczniczy jest odpowiednikiem referencyjnego produktu leczniczego, który jest lub był dopuszczony do obrotu na terytorium Rzeczpospolitej Polskiej lub innego państwa członkowskiego Unii Europejskiej, lub państwa członkowskiego Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) - strony umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym, a od daty wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu referencyjnego produktu leczniczego w którymkolwiek z tych państw od dnia złożenia wniosku o dopuszczenie do obrotu na terytorium Rzeczpospolitej Polskiej upłynął okres 6 lat, chyba że ochrona patentowa referencyjnego produktu leczniczego na terytorium Rzeczpospolitej Polskiej wygasła wcześniej. Stosownie zaś do art. 15 ust. 6 p.f. w brzmieniu obowiązującym w czasie gdy wniosek był składany, odpowiednikiem produktu leczniczego jest produkt leczniczy posiadający taki sam skład jakościowy i ilościowy substancji czynnych, taką samą postać farmaceutyczną jak referencyjny produkt leczniczy i którego biorównoważność wobec referencyjnego produktu leczniczego została potwierdzona odpowiednimi badaniami biodostępności.

Organ zauważył, że przed zakończeniem postępowania w pierwszej instancji, dnia 1 maja 2011 r . weszła w życie ustawa z dnia 18 marca 2011 r. o Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (Dz. U. Nr 82, poz. 451, dalej u.r.p.l.), która zmieniła brzmienie art. 15 p.f. Treść art. 15 ust. 6, została przeniesiona do ustępu 8 nowego art. 15. Treść tego artykułu nie uległa zmianie. Zgodnie z art. 20 ust 2 u.r.p.l., do referencyjnych produktów leczniczych, dla których wniosek o wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu został złożony po dniu 1 listopada 2005 r., stosuje się przepisy art. 15 znowelizowanej ustawy Prawo farmaceutyczne.

Referencyjnym produktem leczniczym dopuszczonym do obrotu w Polsce jest [...], tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg, podmiotu odpowiedzialnego S.

Według wytycznej [...] p. 5 Applications for modified release forms essentially similar to a marketed modified release form wnioskodawca powinien przedłożyć takie badanie w porównaniu z produktem referencyjnym, tzn. wymienionym wyżej.

Zdaniem organu, w niniejszej sprawie nie przedstawiono wyników badania biorównoważności po jednorazowym podaniu w porównaniu z referencyjnym produktem leczniczym o mocy 300 mg w warunkach na czczo. Dla wykazania biorównoważności produktu wnioskowanego z referencyjnym produktem leczniczym wymagane jest porównanie takich samych dawek obu produktów w przeliczeniu na zawartość substancji czynnej. W przedstawionym badaniu biorównoważności (badanie [...]) wnioskodawca porównał biodostępność produktu wnioskowanego pod nazwą [...] 300 mg (podano 3 tabletki = 900 mg jednorazowo) z biodostępnością produktu [...] 500 mg (podano 2 tabletki = 1000 mg jednorazowo). W badaniu zastosowano mnożnik (1,11) w celu przekształcenia wyników uzyskanych po podaniu dawki 900 mg w stosunku do dawki 1000 mg.

Organ zauważył, że zgodnie z wytyczną [...] w badaniu biorównoważności porównuje się takie same dawki produktów leczniczych, a zastosowanie mnożnika nie jest akceptowane. Podkreślił, że w przekazanym badaniu nie zastosowano właściwego produktu referencyjnego [...] 300 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, podmiotu odpowiedzialnego S., lecz użyto produkt [...] 500 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, który jest odpowiednikiem referencyjnego produktu leczniczego. Dlatego też w ocenie Prezesa Urzędu w przedmiotowej sprawie badania biodostępności de facto nie zostały przeprowadzone, ponieważ nie przeprowadzono ich w odniesieniu do referencyjnego produktu leczniczego.

Odnosząc się do przedłożonej przez stronę opinii, organ stwierdził, że wnioskodawca prawidłowo określił kategorię rejestracyjną wnioskowanego produktu jako odpowiednika oryginalnego gotowego produktu leczniczego [...], tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg (pierwsza rejestracja w Polsce [...] stycznia 1997 r., nr pozwolenia [...]). Jednakże rozpatrywanie możliwości uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu leku odtwórczego w oparciu o inne, wymienione w opinii kategorie rejestracyjne jest bezzasadne. W ocenie Prezesa Urzędu, badanie [...] G., [...] 1999, na które powołano się w opinii, zostało zaplanowane i wykonane nieprawidłowo. Zastosowano bowiem nieakceptowalne przeliczenia matematyczne w celu porównania wielkości wyznaczonych parametrów farmakokinetycznych po podaniu różnych dawek produktów leczniczych (900 mg i 1000 mg). Z danych literaturowych zamieszczonych w opinii wynika, że powyższe jednorazowe dawki znajdują się poza zakresem liniowym zależności stężenia substancji czynnej w osoczu a podaną dawką. Nie zastosowano referencyjnego produktu [...] o mocy 300 mg, natomiast dokonano porównania parametrów farmakokinetycznych wyznaczonych dla produktu odtwórczego [...] o mocy 300 mg i 500 mg. Podobieństwo porównawczych profili uwalniania substancji czynnej z formulacji odtwórczej i referencyjnej może stanowić jeden z dowodów biorównoważności tych formulacji, jedynie w odniesieniu do postaci farmaceutycznych o natychmiastowym uwalnianiu ([...]).

Zdaniem organu, informacja o dopuszczeniu do obrotu przedmiotowego produktu leczniczego w innych krajach nie jest dowodem w sprawie. W odniesieniu do leku odtwórczego, potwierdzeniem jego skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są pozytywne wyniki prawidłowo przeprowadzonych badań biorównoważności z użyciem odpowiedniego leku referencyjnego. Ponadto opinia z merytorycznego punktu widzenia tzn. bezpieczeństwa i skuteczności stosowania wnioskowanego produktu jako zamiennika oryginalnego preparatu nie wniosła żadnych nowych danych w sprawie.

Według obowiązujących w Rzeczypospolitej Polskiej przepisów prawa farmaceutycznego (art. 15 ust. 1 pkt 8 p.f.) wnioskodawca powinien przedłożyć badanie biorównoważności po podaniu jednorazowym w warunkach na czczo dla preparatu [...] (N.), tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg wobec analogicznej postaci i mocy referencyjnego produktu leczniczego [...].

Odnosząc się do wniosku skarżącej dokonanie oceny dokumentacji przez niezależnego eksperta, organ zauważył, że ocena dołączonej do wniosku o ponowne rozpatrzenie sprawy dokumentacji była sporządzona przez innego niż w pierwszej instancji eksperta nie będącego pracownikiem Urzędu Rejestracji.

Organ stwierdził, że w przedłożonym badaniu biodostępności nie porównano produktu leczniczego [...] (N.), tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg, z referencyjnym produktem leczniczym [...], tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg lecz z odpowiednikiem referencyjnego produktu leczniczego [...] 500 mg. Tym samym warunek określony w art. 15 ust. 8 p.f. nie został spełniony, dlatego też zastosowanie w niniejszej sprawie znajduje art. 30 ust. 1 pkt 1 p.f. – decyzja o odmowie wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego bowiem wniosek oraz załączona do niego dokumentacja nie spełniają wymagań określonych w ustawie.

Skargę na powyższą decyzję do Wojewódzkiego Sądu Administracyjnego w Warszawie wniosła skarżąca wnosząc o uchylenie zaskarżonej decyzji w całości oraz zasądzenia kosztów postępowania, wg norm przepisanych.

Zaskarżonej decyzji zarzucono:

- rażące naruszenie art. 145 § 1 pkt 1 lit c p.p.s.a. w zw. z art. 7 ust. 2 pkt 1 u.r.p.l. i art. 7. K.p.a. polegające na niezasięgnięciu opinii Komisji do Spraw Produktów Leczniczych, mimo iż była ona niezbędna do załatwienia sprawy z uwzględnieniem interesu społecznego,

- naruszenie przepisów postępowania poprzez niewłaściwe zastosowanie art. 6, 7, 77 § 1, 80 oraz 84 K.p.a. polegające na błędnej ocenie zgromadzonego w sprawie materiału dowodowego, brak rozważenia wszystkich okoliczności mogących mieć znaczenie dla rozstrzygnięcia, w szczególności:

a) wydanie decyzji w oparciu o wytyczne [...] oraz [...] z pominięciem interesu społecznego oraz słusznego interesu obywateli,

b) błędne uznanie za niedopuszczalne użycie w badaniu biorównoważności mnożnika,

- naruszenie art. 138 K.p.a. poprzez utrzymanie w mocy decyzji, która powinna być uchylona i przekazana do ponownego rozpatrzenia.

Skarżąca przypomniała, że składała wniosek o dopuszczenie do obrotu przedmiotowego produktu leczniczego o mocy 300 mg, jak również o mocy 500 mg, a ocena dokumentacji odbywała się łącznie. Zauważyła, iż kwestia mnożnika została zaakceptowana przez agencję rejestracyjną w W. ([...]), która w 2001 r. dysponując analogiczną dokumentacją, działając w oparciu o analogiczne wytyczne ([...]) wydała pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego.

Skarżąca podniosła, iż przedstawiła porównawcze profile uwalniania produktu [...], 300 mg z produktem referencyjnym [...], 300 mg dostępnym na rynku polskim. Wyniki badań wykazywały wysoki stopień podobieństwa obydwu produktów, potwierdzały zatem możliwość rejestracji produktu leczniczego. W dokumentacji rejestracyjnej znajdowały się wyniki badań biorównoważności produktu [...] o mocy 500 mg w stosunku do produktu referencyjnego o mocy 500 mg. Badania potwierdziły biorównoważność obydwu produktów.

Tak więc, w badaniach klinicznych wykazano biorównoważność produktu testowego [...]o mocy 500 mg z produktem referencyjnym [...] o mocy 500 mg, jak również potwierdzono biorównoważność produktu testowego [...] o mocy 300 mg z produktem [...], 500 mg (badanie z zastosowaniem mnożnika). Ponadto badania in vitro w postaci porównawczych profili uwalniania potwierdziły równoważność produktu testowego o mocy 300 mg z produktem referencyjnym o mocy 300 mg. Produkty testowe o mocy 300 mg i 500 mg produkowane są w tym samym miejscu, wg tego samego schematu wytwarzania, a skład obydwu mocy produktu testowego jest proporcjonalny.

Skarżąca zauważyła, że złożyła przeprowadzone przez Narodowy Instytut Leków porównawcze badania profili uwalniania pomiędzy produktem testowym [...], 300 mg i produktem referencyjnym [...], 300 mg oraz pomiędzy obydwoma mocami produktu [...] (500 mg i 300 mg). Badania potwierdziły równoważność farmaceutyczną produktu testowego i referencyjnego. Wykazały również podobieństwo profili uwalniania dla obydwu mocy produktu testowego. W momencie toczącej się dyskusji z organem procedura rejestracyjna dla produktu [...], 500 mg została zakończona pozytywnie, a zawarte w dokumentacji badania biorównoważności zostały uznane za poprawne, uzyskane wyniki porównawczych profili uwalniania stanowiły potwierdzenie podobieństwa produktu [...], 300 mg z dopuszczonym przez organ do obrotu produktem [...], 500 mg.

Skarżąca podkreśliła, że ani ustawa (art. 15 ust. 8 p.f.) ani obowiązujące rozporządzenie nie precyzuje w jaki sposób wykazana powinna być biorównoważność produktu testowego i referencyjnego. Wskazówki znajdują się w licznych wytycznych powstających na poziomie europejskim, jednakże jest to tzw. prawo miękkie zawierające wskazówki dotyczące aspektów dokumentacji rejestracyjnej, których spełnienie jest zalecane i umożliwia przyspieszenie oceny dokumentacji. Zgodnie z dokumentem [...] Europejskiej Agencji Leków w uzasadnionych przypadkach spełnienie wszystkich zaleceń nie jest konieczne. Skarżąca podkreśliła, że organ powołując się na zapisy wytycznych odmówił wydania pozwolenia, jednakże podając, że przedstawione dane w świetle obowiązującego prawa nie mogą być uznane za zastępujące badania biorównoważności produktu [...], 300 mg z produktem referencyjnych [...], 300 mg. W ocenie skarżącej, badania spełniają wymogi określone w przepisach prawa, natomiast organ w przypadku powziętych wątpliwości winien zwrócić się ze stosownym zapytaniem do Komisji do Spraw Produktów Leczniczych. Wspomniana Komisja dokonuje bowiem oceny merytorycznej dokumentacji dotyczącej produktów leczniczych, w zakresie skuteczności działania, bezpieczeństwa stosowania. Ponadto przepisy prawa obowiązujące w zakresie dokumentacji nie wskazują kiedy konieczne jest przeprowadzenie badania klinicznego, a kiedy można od niego odstąpić. Wskazówki w tym zakresie znajdują się w wytycznych, jednakże bezpodstawne jest traktowanie ich jako obowiązującego prawa.

Zdaniem skarżącej, uzasadnienie zaskarżonej decyzji jest niezrozumiałe, rażąco narusza art. 7. K.p.a., bowiem przedstawiła dowody świadczące o braku konieczności wykonywania dodatkowych badań biorównoważności, a obowiązkiem organu było podjąć czynności niezbędne do dokładnego wyjaśnienia stanu faktycznego i do załatwienia sprawy leżącej w interesie społecznym.

Strona skarżąca podała, że wnosząc o podjęcie zawieszonego postępowania, zwróciła uwagę, na wykazaną in vitro, równoważność produktu testowego i referencyjnego oraz przedstawiła listę państw ([...], inne kraje UE, także poza obszarem UE), w których produkt leczniczy o tej samej mocy, tym samym składzie ilościowym, jakościowym, wytwarzany przez tego samego wytwórcę znajduje się w obrocie na mocy pozwolenia na dopuszczenie do obrotu wydanego na podstawie dokumentacji zgodnej z dokumentacją w niniejszej sprawie.

W ocenie skarżącej, opinia prof. dr hab. n. farm. E. S. (autorytetu naukowego w zakresie farmacji) zawierała argumenty potwierdzające słuszność przedstawionych dowodów oraz możliwość akceptacji badania biorównoważności przedstawionego w dokumentacji rejestracyjnej. Autor wspomnianej opinii potwierdził, że kwas walproinowy - substancja czynna zawarta w produkcie [...], posiada ugruntowane zastosowanie medyczne. Jest to zatem substancja o wszechstronnie poznanych właściwościach. Dlatego też, zlecanie dodatkowych badań biorównoważności byłoby trudne do zaakceptowania z bioetycznego punktu widzenia i trudno byłoby znaleźć argumenty przekonujące właściwą Komisję Bioetyczną do wydania zgody na ich przeprowadzenie, szczególnie ze względu na właściwości farmakologiczne substancji czynnej (produkt przeciwpadaczkowy, wywierający działanie w ośrodkowym układzie nerwowym). Zgodnie z podstawową zasadą GCP (Good Clinical Practice) bezpieczeństwo, dobro i prawa uczestników są w badaniu klinicznym najważniejsze. Bezpodstawne narażanie grupy zdrowych ochotników na działanie produktu leczniczego ingerującego w ośrodkowy układ nerwowy należałoby uznać za bezcelowe. W ocenie skarżącej, wnioskowanie do Komisji Bioetycznej o zgodę na przeprowadzenie przedmiotowego badania biorównoważności prawdopodobnie spotkałoby się z decyzją odmowną.

Przedstawione dowody wskazywały na brak konieczności wykonywania dodatkowych badań biorównoważności. Organ, w którego obowiązkach pozostaje dbałość o interes publiczny był zobowiązany w sytuacji spornej do przedstawienia sprawy do zaopiniowania Komisji do Spraw Produktów Leczniczych. Samodzielne wydanie decyzji przez organ, bez wcześniejszego zasięgnięcia opinii wspomnianej Komisji, której członkowie posiadają kompetencje i wieloletnie doświadczenie w dziedzinie medycyny, w której stosowany miałby być produkt [...] stanowi, w opinii skarżącej, rażące naruszenie obowiązków organu i działanie, które stoi w sprzeczności ze słusznym interesem obywateli. W interesie obywateli jest obecność na rynku polskim jak największej liczby produktów, co zwiększa dostępność leczenia i jest szczególnie ważne w przypadku terapii tak poważnych chorób jak padaczka.

Ponadto skarżąca podniosła, iż organ pominął jej wniosek o skierowanie sprawy do eksperta zewnętrznego – opinii Komisji do Spraw Produktów Leczniczych.

W odpowiedzi na skargę organ wniósł o jej oddalenie, podtrzymał swe stanowisko zawarte w zaskarżonej decyzji.

Dodatkowo organ wyjaśnił, że w przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu, wyniki badań porównawczych profili uwalniania pomiędzy produktem badanym [...] 300 mg i produktem [...] 500 mg nie mają przydatności dla wnioskowania o biorównoważności produktu, gdyż opisują jedynie profile uwalniania substancji czynnej z obu produktów w warunkach in vitro. Nie mogą natomiast przy uwzględnieniu specyfiki produktu o przedłużonym uwalnianiu służyć jako podstawa do wnioskowania o równoważnym profilu farmakokinetycznym w warunkach in vivo (czyli w organizmie człowieka), decydującym o uznaniu produktu wnioskowanego za biorównoważny produktowi leczniczemu referencyjnemu, a ostatecznie za nie różniący się bezpieczeństwem i skutecznością od produktu leczniczego referencyjnego.

Ponadto, zdaniem organu, badanie przeprowadzone przez Narodowy Instytut Leków zawiera niekompletne dane - brak danych uzyskanych dla poszczególnych tabletek, a zostały jedynie wyliczone wartości średnie uwalniania dla kolejnych punktów czasowych. Takie przedstawienie wyników jest niezgodne z wytyczną [...] i nie może być zaakceptowane. Jednakże prawidłowe przedstawienie wyników w/w badania nie miałoby wpływu na wnioskowanie o biorównoważności produktu [...] tabletki o przedłużonym uwalnianiu 300 mg z tych samych powodów, co podano dla wcześniej opisanego badania przeprowadzonego przez Narodowy Instytut Leków ([...] 300 mg vs [...] 300 mg), dodatkowo wzmocnionych faktem porównania ze sobą dwóch produktów będących odpowiednikami, zamiast odniesienia odpowiednika referencyjnego produktu leczniczego do referencyjnego produktu leczniczego.

Organ podniósł, że na etapie postępowania administracyjnego nie stosuje przepisów ustawy z dnia 30 sierpnia 2002 r. Prawo o postępowaniu przed sądami administracyjnymi, dlatego też zarzucenie naruszenia przepisu art. 145 § 1 pkt 1 lit c p.p.s.a. jest nieuzasadnione i bezprzedmiotowe. Ponadto zgodnie z art. 7 ust. 2 pkt 1 u.r.p.l. do zadań Komisji do Spraw Produktów Leczniczych należy dokonywanie oceny merytorycznej dokumentacji dotyczącej produktów leczniczych przedłożonej przez Prezesa Urzędu, w szczególności w zakresie skuteczności działania, bezpieczeństwa stosowania, zgłoszonego we wniosku o dopuszczenie do obrotu. Komisja ta działa przy Prezesie Urzędu i posiada charakter opiniodawczo - doradczy. Natomiast Prezes Urzędu, zgodnie z art. 2 ust. 1 pkt 1 ww. ustawy jest centralnym organem administracji rządowej właściwym w sprawach związanych z dopuszczaniem do obrotu produktów leczniczych, z wyłączeniem produktów leczniczych dopuszczanych do obrotu bez konieczności uzyskania pozwolenia - w zakresie określonym ustawą p.f.

Zgodnie z art. 4 ust. 3 pkt 1 lit. a u.r.p.l. do zadań Prezesa Urzędu należy prowadzenie postępowań i wykonywanie czynności w zakresie produktów leczniczych, w szczególności wydawanie, w drodze decyzji, pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego. Prezes Urzędu jako organ posiada merytoryczne zaplecze, a jego eksperci zajmują się oceną jakości, skuteczności, bezpieczeństwa m. in. produktów leczniczych. Wspomniane zadania są wykonywane przez osoby z odpowiednim wykształceniem, doświadczeniem i przygotowaniem zawodowym, a więc przez specjalistów posiadających wymaganą wiedzę fachową. Prezes Urzędu podkreślił, że nie ma obowiązku przekazywania każdej sprawy pod obrady właściwej Komisji, a ocena dokumentacji przedłożonej w niniejszej sprawie była dokonywana przez dwóch niezależnych ekspertów.

Odnosząc się do zarzutu dotyczącego naruszenia art. 138 K.p.a. Prezes Urzędu podał, że jako organ odwoławczy uznając decyzję pierwszoinstancyjną za prawidłową, nie był uprawnionych do wydania decyzji o innej sentencji niż określona we wspomnianym przepisie.

Ponadto odwoływanie się skarżącej do interesu społecznego w postępowaniu o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego jest nieuzasadnione. Postępowanie to jest postępowaniem o szczególnym charakterze, uregulowanym w ustawie Prawo farmaceutyczne. Organ stwierdził, że w niniejszym postępowaniu procedował w oparciu o podstawowe zasady i wymagania, jakimi są: jakość, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego.

Wojewódzki Sąd Administracyjny w Warszawie zważył, co następuje:

Zgodnie z art. 1 § 1 ustawy z dnia 25 lipca 2002 r. – Prawo o ustroju sądów administracyjnych (Dz.U. Nr 153, poz. 1269), sądy administracyjne sprawują wymiar sprawiedliwości przez kontrolę działalności administracji publicznej, przy czym w świetle paragrafu drugiego powołanego wyżej artykułu kontrola ta sprawowana jest pod względem zgodności z prawem, jeżeli ustawy nie stanowią inaczej. Innymi słowy, wchodzi tutaj w grę kontrola aktów lub czynności z zakresu administracji publicznej dokonywana pod względem ich zgodności z prawem materialnym i przepisami procesowymi, nie zaś według kryteriów odnoszących się do słuszności rozstrzygnięcia.

Ponadto, co wymaga podkreślenia, Sąd rozstrzyga w granicach danej sprawy nie będąc jednak związany zarzutami i wnioskami skargi oraz powołaną podstawą prawną (art. 134 § 1 ustawy z dnia 30 sierpnia 2002 r.– Prawo o postęowaniu przed sądami administracyjnymi, Dz.U Nr 153, poz. 1270, z późn. zm.; zwaną dalej p.p.s.a.).

Rozpoznając skargę w świetle powołanych wyżej kryteriów należy uznać, że nie zasługuje ona na uwzględnienie.

Przedmiotem rozpoznania przez Sąd była skarga na decyzję Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z dnia [...] marca 2013 r., którą ten organ utrzymał w mocy decyzję własną z dnia [...] lipca 2011 r. o odmowie wydania skarżącej T. Sp. z o.o. z siedzibą w [...] pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego [...] (N.), tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg.

Zaskarżonej decyzji zarzucono rażące naruszenie art. 145 § 1 pkt 1 lit c p.p.s.a. w zw. z art. 7 ust. 2 pkt 1 u.r.p.l. i art. 7. K.p.a., a także naruszenie przepisów postępowania, tj. art. 6, 7, 77 § 1, 80, 84 oraz 138 K.p.a. oraz wytycznych [...] oraz [...].

W ocenie Sądu, organ trafnie podniósł, że na etapie postępowania administracyjnego nie mają zastosowania przepisy p.p.s.a., dlatego też zarzucenie naruszenia przepisu art. 145 § 1 pkt 1 lit c p.p.s.a. jest nieuzasadnione i bezprzedmiotowe.

Odnosząc się do pozostałych zarzutów skargi należy zauważyć, co następuje.

Zgodnie z art. 2 ust. 1 pkt 1 u.r.p.l. Prezes Urzędu jest centralnym organem administracji rządowej właściwym w sprawach związanych z m.in. dopuszczaniem do obrotu produktów leczniczych, z wyłączeniem produktów leczniczych dopuszczanych do obrotu bez konieczności uzyskania pozwolenia - w zakresie określonym ustawą - Prawo farmaceutyczne.

W myśl art. 4 ust. 1 pkt 3 lit a) u.r.p.l. do zadań Prezesa Urzędu należy prowadzenie postępowań i wykonywanie czynności w zakresie bezpieczeństwa, obrotu i używania wyrobów, w szczególności wydawanie decyzji w zakresie wyrobów.

Powyższe potwierdza art. 3 ust. 1- 3 p.f., w myśl którego do obrotu dopuszczone są, z zastrzeżeniem ust. 4 i art. 4, produkty lecznicze, które uzyskały pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, zwane dalej "pozwoleniem" (ust. 1). Do obrotu dopuszczone są także produkty lecznicze, które uzyskały pozwolenie wydane przez Radę Unii Europejskiej lub Komisję Europejską (ust. 2). Organem uprawnionym do wydania pozwolenia jest Prezes Urzędu (ust. 3).

Zgodnie z art. 7 ust. 2 pkt 1 u.r.p.l. przy Prezesie Urzędu działa szereg enumeratywnie wymienionych komisji opiniodawczo-doradczych, w tym również Komisja do Spraw Produktów Leczniczych, do zadań której należy dokonywanie oceny merytorycznej dokumentacji dotyczącej produktów leczniczych przedłożonej przez Prezesa Urzędu, w szczególności w zakresie skuteczności działania, bezpieczeństwa stosowania, zgłoszonego we wniosku o dopuszczenie do obrotu.

Prawo farmaceutyczne b. szczegółowo określa leki (ich rodzaje) dopuszczane do obrotu bez konieczności uzyskania pozwolenia, o którym wyżej mowa.

W przypadkach, w których produkt leczniczy nie spełnia warunków (wymagań) dopuszczane do obrotu bez konieczności uzyskania pozwolenia, podmiot odpowiedzialny powinien złożyć stosowny wniosek do Prezesa Urzędu o wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

Treść tego wniosku reguluje art. 10 ust. 1 i 2a p.f.; częścią tego wniosku jest również Charakterystyka Produktu Leczniczego, której zakres określa art. 11 p.f.

Z kolei art. 8 p.f. reguluje czynności, jakie Prezes Urzędu powinien przeprowadzić przed wydaniem pozwolenia.

Podstawą oceny wniosku strony skarżącej był przepis art. 15 ust. 1 pkt 2 p.f., zgodnie z którym podmiot odpowiedzialny nie jest obowiązany do przedstawienia badań klinicznych lub nieklinicznych, jeżeli wykaże, że produkt leczniczy jest odpowiednikiem referencyjnego produktu leczniczego, który jest lub był dopuszczony do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej lub innego państwa członkowskiego Unii Europejskiej, lub państwa członkowskiego Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) - strony umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym, a od dnia wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu referencyjnego produktu leczniczego w którymkolwiek z tych państw do dnia złożenia wniosku o dopuszczenie do obrotu odpowiednika referencyjnego produktu leczniczego na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej upłynął okres co najmniej 8 lat (wyłączność danych).

Z kolei zgodnie z ust. 8 tego przepisu w brzmieniu ustalonym ustawą z dnia 18 marca 2011 r. o Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (Dz. U. Nr 82, poz. 451). "Odpowiednikiem referencyjnego produktu leczniczego jest produkt leczniczy posiadający taki sam skład jakościowy i ilościowy substancji czynnych, taką samą postać farmaceutyczną, jak referencyjny produkt leczniczy, i którego biorównoważność wobec referencyjnego produktu leczniczego została potwierdzona odpowiednimi badaniami biodostępności."

Powołane przepisy są zbieżne z treścią art. 10 dyrektywy 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 r. (Dz.U.UE.L.2001.311.67, z późn. zm.) w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi. Przepis ten ma następujące brzmienie:

"1. W drodze odstępstwa od art. 8 ust. 3 lit. i) oraz bez uszczerbku dla praw ochrony własności przemysłowej i handlowej, wnioskodawca nie jest zobowiązany do przedstawienia wyników badań przedklinicznych i badań klinicznych jeżeli może wykazać, że produkt leczniczy jest generycznym produktem leczniczym w stosunku do referencyjnego produktu leczniczego, który jest lub był dopuszczony do obrotu na mocy art. 6 w Państwie Członkowskim lub we Wspólnocie na mocy art. 6 pozwolenie na dopuszczenie do obrotu przez okres nie krótszy niż osiem lat.

Generyczny produkt leczniczy dopuszczony do obrotu zgodnie z niniejszym przepisem nie może zostać wprowadzony do obrotu przed upływem dziesięciu lat od pierwszego dopuszczenia do obrotu produktu referencyjnego.

Przepis akapitu pierwszego stosuje się również gdy referencyjny produkt leczniczy nie został dopuszczony do obrotu w Państwie Członkowskim w którym złożono wniosek o dopuszczenie do obrotu produktu generycznego. W takim przypadku wnioskodawca wskazuje w formularzu wniosku nazwę Państwa Członkowskiego, w którym produkt referencyjny jest lub był dopuszczony do obrotu. Na żądanie właściwych władz państwa członkowskiego, w którym złożono wniosek, uprawnione władze innego Państwa Członkowskiego przekażą w terminie jednego miesiąca potwierdzenie, że referencyjny produkt leczniczy jest lub był dopuszczony łącznie z pełnym składem produktu referencyjnego oraz, jeśli konieczne, inną właściwą dokumentację.

Okres dziesięciu lat, określony w akapicie drugim, wydłuża się maksymalnie do okresu jedenastu lat, jeżeli w ciągu pierwszych ośmiu lat okresu dziesięcioletniego, posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu otrzyma pozwolenie na jedno lub więcej wskazań terapeutycznych, w odniesieniu do których w ocenie naukowej przewiduje się znaczące korzyści kliniczne w porównaniu z istniejącymi terapiami.

2. Do celów niniejszego artykułu:

a) "referencyjny produkt leczniczy" oznacza produkt leczniczy, w stosunku do którego przyznano pozwolenie na mocy art. 6, zgodnie z przepisami art. 8;

b) "generyczny produkt leczniczy" oznacza produkt leczniczy posiadający ten sam jakościowy i ilościowy skład w substancjach czynnych oraz tę samą postać farmaceutyczną jak referencyjny produkt leczniczy, oraz którego biorównoważność względem referencyjnego produktu leczniczego została udowodniona w drodze przeprowadzenia odpowiednich badań biodostępności. (...)

3. W przypadku gdy produkt leczniczy nie podpada pod zakres definicji generycznego produktu leczniczego jaką przewidziano w ust. 2 lit. b lub gdy biorównoważność nie może zostać wykazana w drodze badań biodostępności lub w przypadku zmian w substancji czynnej lub substancjach czynnych, wskazań terapeutycznych, mocy, postaci farmaceutycznej lub drogi podania w porównaniu do referencyjnego produktu leczniczego, należy przedstawić wyniki odpowiednich badań przed-klinicznych lub badań klinicznych."

Nie ulega wątpliwości, że użyte w art. 15 ust. 8 p.f. pojęcie odpowiednika referencyjnego produktu leczniczego jest tożsame z pojęciem generycznego produktu leczniczego. Generyczny produkt leczniczy powinien:

- posiadać ten sam jakościowy i ilościowy skład w substancjach czynnych jak referencyjny produkt leczniczy,

- mieć tę samą postać farmaceutyczną jak referencyjny produkt leczniczy,

- jego biorównoważność względem referencyjnego produktu leczniczego powinna zostać udowodniona w drodze przeprowadzenia odpowiednich badań biodostępności.

Oryginalnym, dopuszczonym do obrotu w Polsce produktem leczniczym (referencyjnym produktem leczniczym) jest [...], tabletki o przedłużonym uwalnianiu 300 mg, podmiotu odpowiedzialnego S.

Jak stwierdzono w decyzji pierwszoinstancyjnej, dokumentacja chemiczna, farmaceutyczna i biologiczna, farmakologiczno-toksygologiczna i kliniczna (z wyłączeniem dokumentacji dotyczącej biorównoważności) oraz dotycząca opisu systemu monitorowania działań niepożądanych generycznego produktu leczniczego pn. [...] (n.) została zaakceptowana przez Prezesa Urzędu, gdyż spełniała wymagania określone w p.f.

Podstawowym problemem wnioskodawcy – podmiotu odpowiedzialnego T. Sp. z o.o., było zatem uzyskanie i przedstawienie wyników odpowiedniego badania biodostępności leku generycznego i porównanie ich z biorównoważnością leku referencyjnego.

Zgodnie z wytyczną [...] p.5 podmiot odpowiedzialny powinien przedłożyć badanie biorównoważności po podaniu jednorazowym w warunkach na czczo dla produktu wnioskowanego (leku generycznego) w porównaniu do odpowiedniej mocy leku referencyjnego ([...], tabletki o przedłużonym uwalnianiu 300 mg).

Dla wykazania biorównoważności leku generycznego z produktem referencyjnym wymagane jest bowiem porównanie takich samych dawek obu produktów w przeliczeniu na zawartość substancji czynnej.

Wyników powyższych badań wnioskodawca (podmiot odpowiedzialny) nie przedstawił.

Zamiast tego, w dokonanym badaniu biorównoważności (badanie [...]) wnioskodawca porównał biodostępność produktu wnioskowanego pn. [...] 300 mg (podano 3 tabletki = 900 mg jednorazowo) z biodostępnośią produktu. [...] 500 mg (podno 2 tabletki = 1000 mg jednorazowo). W badaniu tym zastosowano mnożnik (1,11) w celu przekształcenia wyników uzyskanych po podaniu dawki 900 mg w stosunku do dawki 1000 mg.

W przedstawionym badaniu nie zastosowano właściwego, referencyjnego produktu leczniczego ([...], tabletki o przedłużonym uwalnianiu 300 mg podmiotu odpowiedzialnego S.) lecz użyto produktu [...] 500 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu) który jest sam w sobie lekiem generycznym (odpowiednikiem leku referencyjnego). Porównano zatem biorównoważność obu leków generycznych, nie odnosząc tych badań do leku uznanego za referencyjny w Polsce.

Ponadto, dokonując powyższego porównania zastosowano mnożnik. Tymczasem, zgodnie z wytyczną [...] w badaniu biorównoważności porównuje się takie same dawki produktów leczniczych, a zastosowanie mnożnika nie jest dopuszczalne (akceptowane).

Wykonane przez podmiot odpowiedzialny kolejne badania uzupełniające dotyczyły: 1) profilu uwalniania tabletek [...] 300 mg i [...] 300 mg (w warunkach in vitro profile uwalniania substancji czynnej z badanych serii produktów były podobne) oraz 2) porównanie wyników uwalniania tabletek [...] 300 mg i [...] 500 mg zawartch w dokumentacji dostarczonej przez podmiot odpowiedzialny. W ocenie organu – Prezesa Urzędu przedstawione dane są niekompletne; takie przedstawienie wyników jest niezgodne z wytyczną [...]nie może być zaakceptowane.

Nadto, w ocenie organu, przedstawiona przez podmiot odpowiedzialny dokumentacja uzupełniająca ("Opinia"), zawierająca badanie przeprowadzone przez Narodowy Instytut Leków, nie zawiera danych, które w świetle obowiązującego prawa mogłyby być uznane za zastępujące badanie biorównoważności produktu (leku generycznego) [...] 300 mg z produktem referencyjnym [...] 300 mg. Badania te opisują jedynie profile uwalniania substancji czynnej obu produktów w warunkach in vitro, które nie mogą, przy uwzględnieniu specyfiki produktu wnioskowanego, służyć jako podstawa do wnioskowania o profilu farmakokinetycznym in vivo, decydującym o uznaniu produktu wnioskowanego za biorównoważny produktowi referencyjnemu.

W tej sytuacji organ uznał, że w rozpatrywanej sprawie zachodzą przesłanki określone w art. 30 ust. 1 pkt 1 p.f., w myśl którego Prezes Urzędu wydaje decyzję o odmowie wydania pozwolenia, jeżeli wniosek oraz dołączona do wniosku dokumentacja nie spełnia wymagań określonych w ustawie. Tym samym organ wydał decyzję o odmowie wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego [...], tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 300 mg.

Po zawiadomieniu przez organ wnioskodawcy, w trybie art. 10 K.p.a., o możliwości wypowiedzenia się co do zebranych dowodów i materiałów, wniesiono odpowiedź, która w ocenie organu nie zawiera dodatkowego materiału w sprawie.

Odnosząc się z kolei do naruszenia przepisów postępowania poprzez niewłaściwe zastosowanie art. 6, 7, 77 § 1, 80, 84 oraz 138 K.p.a., polegające na błędnej ocenie zgromadzonego w sprawie materiału dowodowego, braku rozważenia wszystkich okoliczności mogących mieć znaczenie dla rozstrzygnięcia, w szczególności odwołanie się przy rozwiązywania sprawy do wytycznych unijnych (tzw. soft law), dokonane wg strony skarżącej, "z pominięciem interesu społecznego oraz słusznego interesu obywateli", Sąd uznał je za niezasadne.

W ocenie organu – a Sąd tylko kontroluje podjęte w rozpatrywanej sprawie decyzje administracyjne – materiał dowodowy w sprawie był wielokrotnie oceniany i uzupełniany, co świadczyło m.in. o dążeniu organu do ustalenia prawdy obiektywnej. Jak zwrócił uwagę organ, właściwe rozstrzygnięcie tej sprawy było o tyle istotne, że nie szło w tym postępowaniu o lek na błahe przeziębienie, lecz lek na padaczkę.

Zarzut strony skarżącej, która zwróciła uwagę na wykazaną in vitro równoważność produktu testowego i referencyjnego oraz przedstawiła listę państw ([...], inne kraje UE, także poza obszarem UE), w których produkt leczniczy o tej samej mocy, tym samym składzie ilościowym, jakościowym, wytwarzany przez tego samego wytwórcę znajduje się w obrocie na mocy pozwolenia na dopuszczenie do obrotu wydanego na podstawie dokumentacji zgodnej z dokumentacją w niniejszej sprawie, nie może być odniesiony do rozpatrywanej sprawy, w której orzeczenie zapadło na podstawie art. 15 ust. 1 pkt 1 w zw. z ust. 8 tegoż przepisu p.f., któremu jednoznacznie odpowiada przepis art. 10 dyrektywy 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 r. (Dz.U.UE.L.2001.311.67, z późn. zm.) w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi. W związku z tym również zarzuty stosowania w rozpatrywanej sprawie wytycznych unijnych( soft law) nie są zasadne.

Ponadto oceniając zaskarżoną decyzję Sąd nie stwierdził żadnych innych uchybień, których istnienie powinien uwzględnić z urzędu.

W tym stanie rzeczy Wojewódzki Sąd Administracyjny w Warszawie na podstawie art. 151 ustawy z dnia 30 sierpnia 2002 r. – Prawo o postępowaniu przed sądami administracyjnymi (Dz.u. Nr 153, poz. 127, z późn. zm.) orzekł jak w sentencji wyroku.